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          上海有機所在發展超分子有機框架為肝素類抗凝血藥物廣譜拮抗劑方面取得進展

          文章來源:上海有機化學研究所  |  發布時間:2022-05-20  |  【打印】 【關閉

            
            水溶性超分子有機框架(Supramolecular Organic Frameworks,簡稱SOF)是一類在水中能形成有序納米孔道結構的超分子聚合物,由多臂的水溶性單體和具有疏水內穴的葫蘆[8]脲(Cucurbit[8]uril,CB[8])通過疏水作用驅動組裝而成,2013年由黎占亭和趙新等合作創建(J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17913?17918)。由四價正離子型的四面體單體形成的SOF具有類似金剛石結構的三維孔道結構,可快速吸附不同類型的負離子或疏水性客體到其內部,并可應用于藥物輸送等(Chem. Soc. Rev. 2022, 51, 434-449)。
            最近黎占亭研究組與復旦大學周偉副教授等合作,利用SOF的孔道特征,開展了其對肝素類抗凝血藥物的拮抗研究。肝素類抗凝血藥物包括未分級肝素和低分子量肝素等,是負離子密度最高的天然多糖,平均每個糖單元帶有兩個負離子,臨床上作為抗凝血藥物用于預防和治療血栓及外科手術。肝素類藥物是糖類混合物,臨床上可產生過量及殘留,由此導致體內出血。目前臨床上用魚精蛋白作為拮抗劑。魚精蛋白是一種天然蛋白混合物,能完全中和未分級肝素,但治療窗口窄,并且只部分中和低分子量肝素。魚精蛋白還具有多種副作用,生產受來源地、氣候和環境因素等影響,難以制定統一的質量控制標準,在中國曾多次出現藥荒和臨床供應緊張等。目前,臨床上還沒有可替代魚精蛋白的廣譜性的肝素拮抗劑。
            研究人員通過血漿活化部分凝血活酶試驗(aPTT),全血彈力圖試驗(TEG)和抗Xa因子試驗,大鼠aPTT和抗Xa因子試驗及小鼠切尾試驗等,揭示了SOF能夠完全中和未分級肝素和低分子量肝素,提高劑量也可以有效中和磺達肝素,顯示SOF具備了廣譜拮抗劑的活性要求。SOF治療窗口也顯著增加,治療指數可達到28,綜合指標顯著優于魚精蛋白。進一步通過熒光、等溫量熱滴定、動態光散射及表面電勢滴定等實驗,揭示了SOF對肝素的中和通過“內含-隔離”(inclusion-sequestration)機制實現(圖1)。研究組還發現,其它類型的多孔聚合物如有機多孔聚合物(POP)等也可以有效中和兩種肝素,但SOF綜合活性最高,并且安全性也顯著優于其它多孔聚合物,顯示SOF的有序結構促進了對肝素的吸收和隔離,CB[8]的引入提高了其生物相容性。
          圖1 SOF和POP的結構及在體內拮抗肝素類抗凝劑機制示意圖
            相關成果以“Porous Polymers as Universal Reversal Agents for Heparin Anticoagulants through an Inclusion-Sequestration Mechanism”為題發表在Adv. Mater. (2022, 34, 2200549. DOI: 10.1002/adma.202200549)。本項研究由上海有機所和復旦大學合作完成,主要實驗工作由上海有機所博士后林芙蓉和余尚博共同完成。本項研究得到國家基金委、中國博士后基金、上海市超博和楊帆計劃以及上海有機所經費支持。
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